aso 合成 (ハンチントン病を中心とする希少疾患患者のケア)

ハンチントン病を中心とした希少疾患患者のケア

ハンティントン・ザ・ダンサー（HD）

アンデルセン童話に出てくる、子供の頃に踊り子の衣装を着て踊り続けた少女を覚えていますか?現実の世界にも、ハンチントン病患者のような人々が存在します。

ハンチントン病（HD）は、第 4 染色体の 4p16.3 領域にある IT-15 遺伝子の CAG トリヌクレオチド反復配列の異常な拡大によって引き起こされる常染色体優性神経変性疾患です。典型的な症状には、舞踏病、認知障害、精神障害などがあります。

この病気は、4番染色体上のハンチンチン（HTT）遺伝子のCAGセグメントの異常な繰り返しによって引き起こされます。人間のCAG繰り返しの正常な数は17〜26ですが、患者のCAG繰り返しの数は36を超えています。人間のCAG繰り返しの正常な数は17〜26回ですが、HD患者のHTT遺伝子のCAG繰り返しの数は36回以上に異常に増加しています。 CAG の異常な拡大は体内のタンパク質の異常な凝集を引き起こし、神経毒性を引き起こし、神経細胞を損傷して病気を引き起こします。

HD の臨床症状には、運動、認知、精神の 3 つの主要な側面における機能障害と、その他の非特異的な症状が含まれます。

1. 運動障害：不随意運動および随意運動障害の発生を含み、舞踏運動が代表的な症状です。さらに、ジストニア（斜頸、後弓反張、凹状筋など）、姿勢反射の消失、動作緩慢、筋硬直もよく見られます。随意運動障害は不随意運動よりも生活の質に影響を及ぼし、手の器用さの低下、ろれつが回らない、嚥下障害、平衡障害、転倒などを引き起こします。病気の末期になると、自律神経運動障害が悪化し、筋肉の硬直が現れるにつれて、舞踏病の症状は徐々に軽減します。
2. 認知障害：思考処理の遅れと実行機能の低下。それは、課題遂行の困難、短期記憶障害、知覚の歪み、精神遅滞として現れます。患者は自身の認知機能の低下に気づいていないことが多く、病気が進行するにつれて認知症に発展する可能性があります。
3. 精神障害: 最も一般的なのはうつ病であり、これは病気に対する単なる心理的反応ではなく、病気の症状として現れます。その他の精神症状としては、躁病、強迫性障害、不安、衝動性、社会からの引きこもり、また、頻度は低いものの、性欲亢進や統合失調症などがあります。病気の後期になると、患者の表情や声の変化が大きくなり、上記の症状を識別することがより困難になります。 HD 患者の多くは自殺傾向を持っています。
4. 非特異的症状：主に睡眠覚醒周期の乱れと体重減少（食欲不振は伴わない）

遺伝子検査：4番染色体上のHTT遺伝子のCAG反復回数。1) ≤26回：正常範囲。 2) 27〜35回：中間変異。 27～35 個の CAG リピートを持つ人は病気を発症するリスクはありませんが、CAG 配列の不安定性により、異常な CAG リピートを持つ子供を出産する可能性があります。 3) 36〜39 回: 不完全な浸透、病気が発生する場合と発生しない場合があります。 4) ≥40 回: 完全な浸透、病気は必ず発生します。

遺伝子検査は HD に対して感度 (98.8%) と特異度 (100%) が高く、HD の診断と鑑別診断に非常に役立ちます。したがって、HD が疑われるすべての患者に対して遺伝子検査を実施する必要があります。

現在、HD患者の舞踏病症状の治療に用いられる主な抗ドーパミン薬は、テトラベナジン、スルピリド、ハロペリドール、スルピリド、オランザピン、クロザピンなどである。HDの認知障害治療薬としては、リバスチグミン、ドネペジルなどがある。また、海外ではHD患者の一部が脳深部刺激療法（DBS）を受けた症例報告もある。

HDの原因は明らかで、HTT遺伝子のCAGリピート数の増加によって引き起こされるため、遺伝子治療が利用できる可能性があります。

毒性タンパク質 HTT を標的とした遺伝子治療の現在の進歩:

• ASO 療法ASO は人工的に合成された一本鎖 DNA または RNA であり、mRNA に結合してリボヌクレアーゼ H (RNase H) による分解を誘導します。しかし、髄腔内に注入された ASO が深部脳組織に到達する量は限られている可能性があり、線条体ニューロンの死が運動症状の主な原因であるため、ASO が臨床症状を改善できるかどうかはまだ不明です。

• RNA 干渉RNA 干渉は、siRNA (短鎖干渉 RNA、siRNA)、shRNA (短鎖ヘアピン RNA、shRNA)、miRNA (マイクロ RNA、miRNA) などの特定配列の RNA を細胞内に導入し、細胞内にリボヌクレアーゼ サイレンシング コンプレックス RISC (RNA 誘導サイレンシング コンプレックス、RISC) を形成します。その後、この複合体は特定配列の mRNA に相補的に結合し、その分解を誘導します。現在ユニキュア社が開発中のAMT-130は、AAV5をベクターとして使い、miRNAを介してRNA干渉を実現する遺伝子治療薬です。 IONIS-HTTRxと比較すると、AMT-130もヒトHTT mRNAを標的としますが、手術によって線条体に注入されるため、線条体mHTTに対する阻害効果がより優れており、線条体mHTTの凝集と神経細胞死を大幅に減らすことができ、1回の投与後、治療効果は最大1年以上まで長期間維持されます。

• 対立遺伝子特異的治療HD 患者のほとんどはヘテロ接合性変異であり、つまり、正常機能の HTT 遺伝子 (wtHTT) と変異 HTT 遺伝子 (mHTT) を 1 つ持っています。現在の遺伝子治療戦略のほとんどは、wtHTT 遺伝子と mHTT 遺伝子の共通配列をターゲットにしており、wtHTT を減らすと同時に mHTT も減らしています。 WAVE は、mHTT 内の 2 つの高頻度 SNP 変異を識別し、mHTT の発現を選択的に低減できる新世代の ASO を設計しました。 HD 患者の約 2/3 がこのタイプの薬剤に適していると推定されています。

• mRNA スプライシングを制御する小分子化合物は、標的 HTT RNA 療法のための新たな薬剤の候補となる可能性があります。この薬は経口投与剤であり、体内に吸収された後、血液脳関門を通過して脳に到達します。このタイプの薬は主に、誤ったスプライシングと pre-mRNA の分解を誘導することによって作用します。その中で、異なる構造を持つ薬剤は異なるスプライシング機構を標的とし、それによって特定のプレmRNAのスプライシングを妨害することができます。たとえば、Naryshkin et al. SMN2 pre-mRNAのスプライシングを変化させ、それによって機能的なSMNタンパク質の発現を誘導することができる小分子のクラスを発見しました。そのメカニズムは、SMAの治療のためのASO薬であるスピンラザとほぼ同じです。

参考文献

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